«12 месяцев». Болезнь Вильсона-Коновалова. Часть первая

Информационно-просветительский гуманитарный проект «12 месяцев» — это цикл материалов о необычных людях – пациентах с редкими (орфанными) болезнями, о которых не написано в студенческих учебниках. Считается, что вероятность встретить на профессиональном пути редкого пациента у обычного врача ничтожно мала, поэтому в академических аудиториях им не уделяют должного внимания, что в повседневной жизни приводит к диагностическим ошибкам, упущенному времени и поломанными судьбами и жизням. Проект «12 месяцев» реализуют студенты и ординаторы – будущие и нынешние специалисты, активно изучающие генетические методы диагностики, их место в современной врачебной работе. Они активно учатся разбираться в самых сложных вопросах медицины, учатся находить общий язык с редкими пациентами и их родителями, учатся «человеческим» языком рассказывать о сложных вопросах медицины и работать, взаимодействуя в составе современной мультидисциплинарной команды. Пройдет несколько лет и в ходе своей профессиональной работы молодые врачи будут широко применять передовые методы лечения, включая разработанные и безопасные способы генной терапии, призванные спасти и улучшить хрупкие жизни наших пациентов. Материалы готовятся на кафедре патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) при поддержке научно-практического журнала «Гены и Клетки», блога истории медицины и порталов Indicator.Ru и «Нейроновости». Каждый проект будет состоять из трех публикаций: рассказа о заболевании с видеотаймлайном его изучения, пациенткой истории и истории самого заболевания. Научные редакторы проекта — Алексей Паевский и Роман Деев. Наш первый «герой» — болезнь Вильсона-Коновалова. Точнее, антигерой, конечно.

Ежедневно наш организм получает с пищей не только белки, жиры, углеводы и витамины. В него поступает множество ионов металлов и других микроэлементов, необходимых для его правильного функционирования. Среди этих микронутриентов, как любят говорить врачи, важное место занимает медь, которую мы получаем, употребляя в пищу печень и мясо, какао и бобовые, злаки, орехи.

Задумывались ли вы, что медь играет большую роль практически во всех физиологических процессах, происходящих в нашем теле? Несмотря на небольшую суточную потребность — всего 1,5–2,5 мг, медь принимает участие в обмене энергии, метаболизме железа, защищает клеточные мембраны и обеспечивает многие другие жизненно важные механизмы.

Наш обмен меди, как и многие другие индивидуальные особенности организма генетически запрограммированы. Гены – это всего лишь инструкции для синтеза белков в рибосомах. Один ген – один белок, все достаточно просто. А уж какую функцию будет выполнять этот белок – зависит от его структуры. Участвуют особые белки и в метаболизме меди. У всех людей всасывание меди происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке, далее медь транспортируется в печень, где интегрируется с различными белками, а часть ее выводится в связанном состоянии в кровь и далее в мочу и кал. Для того, чтобы меди в организме было всегда ровно столько сколько нужно, он регулирует и выравнивает скорости поступления в организм меди и выведения меди ее наружу. Ключевую роль в этом уравнении играет белок-транспортер меди с малопонятным для большинства читателей названием ATP7. Он работает исправно, если в его гене, в инструкции по его сборке нет опечаток; но у особых людей он или не работает вовсе или его функция заметно снижена. Ученые уже нашли уже более 700 таких возможных опечаток в гене АТР7. Биологи называют такие опечатки мутациями. У этих особых людей излишки меди не выводятся из организма, а накапливаются в органах. Но много – не всегда значит хорошо, избыток металла не дает пациентам с неработающим белком ATP7 повышенную крепкость и надежность, а напротив повреждает клеточные структуры. Прежде всего от избытка меди страдает головной мозг и печень.

Такую болезнь, вызванную накоплением меди в организме из-за мутации белка ATP7 и называют болезнью Вильсона [1], или в нашей стране – болезнью Вильсона-Коновалова 2. Сами пациенты называют себя вильсонятами.

Первые симптомы болезни Вильсона-Коновалова обычно появляются на втором или третьем десятке лет жизни, но обычно точная диагностика этого заболевания представляет собой большую проблему. Хотя исследование показателей обмена меди в крови является информативным, достоверно подтвердить патологию можно только при помощи генетического исследования.

На сегодняшний день главный способ лечить болезнь — применение препаратов, связывающих медь и выводящих ее из организма – именно такой способ был предложен больше полувека назад. Важным для «вильсонят» остается соблюдение строгой диеты и, при необходимости, пересадка печени.

Прерывание терапии или неправильное лечение может привести к смерти в течение нескольких месяцев. При этом медикаментозная терапия эффективна не для всех пациентов, а у некоторых из них побочные эффекты могут даже утяжелять состояние. Поэтомучеловечество продолжает искать ответ – чем же помочь вильсонятам? Не так давно человечество научилось исправлять «опечатки» в генах. В том числе – и в ATP7. Не всегда это получается хорошо, но тем не менее, такая терапия может избавить пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова от пожизненного приема препаратов и строгой диеты раз и навсегда. Во многих лабораториях мира пытались научиться делать такую «операцию» на генах больного. Однако первые способы – применение т.н. олигонуклеотидов даже у мышей приводили к едва заметному улучшению; его точно не хватило бы для помощи человеку.

Разочарования исследователей продлились до тех пор, пока они не научились «протезировать» больной ген. Для этого копию гена без поломки помещают в структуру искусственного вируса, чтобы облегчить проникновение неизмененной копии гена в клетку. Освободившись от белковой оболочки, как от скафандра, ген начинает работать и клетка наполняется правильно работающими переносчиками для меди. Такая генная терапия представляет собой перспективную альтернативу классического лечения.

Проблема, с которой пришлось столкнуться при проведении этого вида терапии заключалась в том, что аденовирус, который использовали для доставки гена в клетку, не имеет возможности внедряться в собственный генетический аппарат клеток, что приводило к тому, что терапия работала недолго.

Следующим шагом в разработке терапии заболевания стало применение другого носителя, так называемого аденоассоциированного вирусного вектора. Мышам с мутацией, аналогичной вызывающей болезнь Вильсона-Коновалова, вводили такой вектор и эффект оказался положительным. Аденоассоциированный вирусный вектор имеет способность встраиваться в генетический аппарат клеток, поэтому результат лечения был более долгосрочным, однако и этого оказалось недостаточно. Успешный опыт подогревал ажиотаж ученых и стимулировал к дальнейшим исследованиям. И именно в нынешнем году начались первые два клинических исследования по спасению вильсонят методами генной терапии (NCT04884815, NCT04537377). Пройдет несколько лет и мы получим ответ – помогут ли разработки ученых пациентам.

Текст: Максим Пушкин, Мария Савельева, Алексей Паевский, Роман Деев

[1] Сэмюэль Уилсон (Вильсон) – британский невролог, подробно описал симптомы заболевания в 1912 году

[2] Николай Коновалов – советский невропатолог, который в 1960 году существенно расширил понимание болезни

[3] Карл Фридрих Вестфаль – немецкий патолог, который описал болезнь еще в 1883 году, независимо от него описание оставил и его соотечественник Адольф фон Штрюмпель в 1898 году.