Российский суперкомпьютер начал поиск «молекулы от коронавируса»

К борьбе с коронавирусом подключился один из мощнейших суперкомпьютеров нашей страны — «Ломоносов-2». О программе исследований нам рассказал заведующий лабораторией Научно-исследовательского вычислительного центра МГУ доктор физико-математических наук Владимир Сулимов. фото: pixabay.com — Владимир Борисович, к поиску лекарств от коронавируса подключился суперкомпьютер МГУ «Ломоносов-2». Почему? Вроде бы, медицина — не ваша сфера. — Лекарство от сифилиса, которое нобелевский лауреат Пауль Эрлих, считающийся основателем химиотерапии, получил в начале ХХ века, называлось «Соединение Эрлиха-606» — сальварсан. Это значит, что в попытках разработать лекарство, воздействующее на возбудителя сифилиса, было синтезировано более 600 различных соединений, но лишь 606-й синтез привел к успеху – к открытию нового лекарства. Представляете, сколько времени и усилий затратил Эрлих, перебирая «вручную» более шести сотен молекул, пока не нашел ту, что сработала и легла в основу лекарства, которым в течение нескольких десятилетий, пока не появились антибиотики, лечили всех заболевших этой болезнью? А компьютер ведет этот поиск с колоссальной экономией времени и средств. — Что конкретно он ищет? — Вирус имеет молекулярные механизмы для своей репликации – размножения, и в этом принимают участие вирусные белки. У них есть активные центры, благодаря работе которых белки выполняют свои функции. Активный центр, как правило, невелик по сравнению с размерами всего белка, состоящего обычно из нескольких тысяч атомов, и атомы белка, составляющие активный центр, образуют что-то вроде впадины или каверны сложной формы на поверхности белка. И, чтобы заблокировать работу этого белка, надо придумать небольшую молекулу, которая, попав в организм человека, надолго свяжется именно с этим активным центром вируса, а не с какими-то другими белками, и точно войдет в эту каверну, как ключ в замок. Тогда вирус не сможет размножаться и погибнет. — Подозреваю, что найти такую молекулу нелегко даже для компьютера… — Вообще-то синтез молекул, которые могут быть использованы для воздействия на активные центры белков-мишеней, и сегодня зачастую идет почти вслепую, методом проб и ошибок – даже в крупных фармакологических компаниях. Делается это, например, так. Берут белок-мишень, помещают его в пробирку вместе с люминесцирующим субстратом, белок работает, расщепляя субстрат, и это можно наблюдать по разгорающейся люминесценции; затем в эту пробирку добавляют раствор ингибитора, и если его молекулы связываются с активным центром белка-мишени, белок перестает работать, и люминесценция подавляется. И начинают экспериментально подбирать молекулы, которые свяжутся с белком-мишенью и заблокируют его работу. Но выбрать-то надо одну молекулу из сотен тысяч, а то и из миллионов. Для этого создаются роботизированные системы, методы комбинаторного синтеза многих разнообразных молекул. А мы создаем такую модель на суперкомпьютере, а затем подсчитываем энергию связывания. И, если она оказывается высокой, отдаем эту молекулу биофизикам-биохимикам для экспериментального тестирования в пробирках – in vitro. Суперкомпьютерное молекулярное моделирование с помощью программы докинга позволяет перебрать многие тысячи, а то и миллионы молекул и выбрать самые лучшие из них! — Что такое докинг? — Это метод молекулярного моделирования, который осуществляет позиционирование органической молекулы в активном центре белка-мишени и даёт оценку энергии связывания этой молекулы с белком. Чем выше эта энергия, тем эффективнее будет лекарство на основе такой молекулы. И, чем детальнее математическая модель, тем точнее предсказание, тем меньше надо будет синтезировать новых молекул и меньше проводить экспериментальных измерений активности молекул- кандидатов. Есть программы докинга, которые выполняют докинг одной молекулы за время меньшее 1 минуты. Но ошибки при таких расчетах большие из-за слишком упрощенной модели. Для получения более достоверных результатов докинга нужны более детальные модели, описывающие связывание молекулы с белком, но при этом на докинг каждой молекулы нужен хотя бы час времени — например, чтобы учитывать влияние воды, из которой, как известно, на 70% состоит человек, которая сильно экранирует электростатические взаимодействия атомов белка и молекулы лекарства, аккуратно учитывать между- и внутри-молекулярные взаимодействия, принимать в расчет не только гибкость молекулы-кандидата, но и подвижность атомов белка в его активном центре. Здесь исключительную роль играют современные методы вычислительной математики. — Но если, выбирая из миллиона молекул одну, на каждую надо потратить час, то лекарство мы получим разве что в следующем столетии! — Так один час на молекулу — это работа одного вычислительного ядра. А суперкомпьютер может задействовать сотни тысяч ядер — тем-то и ценно его участие в этой работе! — Но управы на коронавирус ученые пока все же не нашли. — Они довольно быстро расшифровали, из каких белков состоит этот вирус и как идет его размножение. Получены кристаллы вирусных белков, что позволило с помощью рентгеновских лучей определить положение каждого из нескольких тысяч атомов белка в пространстве, и это дает нам возможность создать атомарную модель и проводить докинг. — Но если мы так много узнали об этой заразе, то почему до сих пор не нащупали ее «слабые места» и не создали от нее лекарства и вакцины? Когда был запущен, например, ваш проект? — Работы по созданию атомарной модели одного из белков коронавируса, выбору и подготовке молекул кандидатов для докинга — в начале марта. Я вначале не думал этим заниматься, но меня убедили мои молодые коллеги. Но вообще-то опыт подобной работы у нас большой: уже лет десять назад мы работали над лекарствами от ВИЧ, а с 2005 года занимались разработкой ингибиторов по различным белковым мишеням. — А сколько человек работает над этим проектом в вашей команде? — Непосредственно в лаборатории семь: биофизики – аспирант и кандидат наук, выпускник факультета ВМК МГУ, математик, аспирант факультета фундаментальной медицины и я – физик, ставший специалист по компьютерному моделированию. Но нам активно помогают сотрудники Научно-исследовательского вычислительного центра МГУ, надеюсь, что найдем и экспериментаторов, которые смогут проверять ингибирующую активность найденных или сконструированных нами молекул. — Я все это спрашиваю к тому, чтобы понять: скоро ли вы найдете ту самую единственно «правильную» молекулу, которая покончит с коронавирусом? — Первые такие молекулы мы уже нашли, но то, что найдено на компьютере, еще надо подтвердить в ходе эксперимента, а затем проверить на реальных вирусах. Но думаю, что в течение нескольких месяцев будет найдено достаточно большое количество молекул с подтвержденной в экспериментах активностью. И часть из них наверняка покажет достаточно сильное ингибирование вирусных белком, и их можно будет передать на испытания на культурах клеток. Правда, это лишь начало пути. Обычно, если в доклинические испытания на клетках выходит несколько сотен молекул, то после испытаний на животных в клинические испытания на людях войдут в лучшем случае несколько штук, а после клинических испытаний третьей фазы – на реальных больных – остается всего одна молекула. Так что для успеха надо запустить целый конвейер разработки, начинающийся с суперкомпьютерных вычислений, и тогда готовое лекарство обязательно обязательно будет создано в кратчайшие сроки. — Так хочется, чтобы побыстрее… — Для этого необходима слаженная работа разных специалистов — и тех, кто моделирует на компьютере, и тех, кто синтезирует новые соединения, и тех, кто проводит эксперименты и с белками, и с вирусами на животных и на людях. И все это — на основе последних достижений фундаментальных исследований в области естественных наук. Именно так работали наши отцы, создавая ракету, на которой полетел в космос Гагарин. Так и мы должны работать сейчас!